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Gran esperanza para pacientes del cáncer de páncreas: descubren los círculos del ADN del mal para combatirlo

Parte de la letalidad de esta enfermedad surge porque las células tumorales "cambian de forma" bajo estrés.

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Europa Press

17.03.2025 08:38 Actualizado: 17.03.2025 08:40

Maria Delgado Diaz

17.03.2025 08:38 Actualizado: 17.03.2025 08:40

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Un estudio dirigido por investigadores de la Universidad de Verona (Italia), la Universidad de Glasgow (Reino Unido) y el Centro de Cáncer de Páncreas Botton-Champalimaud (Portugal) ha descubierto los círculos secretos de ADN que alimentan la agresividad del cáncer de páncreas: el ADN extracromosómico (ecDNA).

El equipo descubrió que algunas células de cáncer de páncreas obtienen una importante ventaja de supervivencia al llevar copias de genes cancerígenos críticos, como MYC, en fragmentos circulares de ADN que existen fuera de los cromosomas, las estructuras que albergan la mayor parte de nuestro material genético.

Estos anillos genéticos, conocidos como ecADN, flotan libremente en el núcleo celular, lo que permite que las células tumorales aumenten rápidamente su expresión genética, cambien su forma y sobrevivan en entornos que de otro modo serían hostiles.

"El cáncer de páncreas suele ser considerado un asesino silencioso porque es difícil de detectar hasta que es demasiado tarde", cuenta Peter Bailey, coautor del estudio y director de investigación traslacional del Centro de Cáncer de Páncreas Botton Champalimaud.

"Sabemos que parte de su letalidad surge de la capacidad de las células tumorales de "cambiar de forma" bajo estrés. Nuestro estudio demuestra que el ADNc desempeña un papel importante en esa cuestión".

Los investigadores descubrieron que el ADNec es sorprendentemente común en los tumores pancreáticos, en particular en el caso de oncogenes como MYC, que impulsa el crecimiento y el metabolismo del cáncer.

"Vimos mucha más variabilidad en el número de copias de MYC cuando MYC estaba en el ADNec", explica Elena Fiorini, coautora principal y posdoctora sénior. "Algunas células tenían docenas (o incluso cientos) de copias adicionales de MYC, lo que les otorgaba una gran ventaja de crecimiento en determinadas condiciones".

"Se trata, en efecto, de una estrategia de protección de riesgos'', añade Daniel Schreyer, coautor principal y antiguo estudiante de doctorado de la Universidad de Glasgow. "Se obtienen grupos de células que contienen niveles muy altos de MYC, lo que resultá beneficioso en determinadas condiciones, y otras con menos copias, que podrían funcionar mejor en otro entorno, todo ello dentro del mismo tumor".

Esta flexibilidad pone di relieve la profunda heterogeneidad intratumoral característica del cáncer de páncreas, en el que coexisten innumerables subpoblaciones que responden de forma diferente al tratamiento. A menudo, los tratamientos dirigidos a un subconjunto fracasan frente a otro, lo que alimenta la resistencia.

Una ventaja clave de este estudio es que los organoides (réplicas en 3D en miniatura de tumores pancreáticos cultivados en el laboratorio) se obtuvieron directamente de pacientes con enfermedad en etapa temprana.

Estos organoides conservan gran parte de la composición genética del tumor original, lo que los convierte en excelentes bancos de pruebas para estudiar el cáncer. A diferencia de los métodos que introducen ADNec artificialmente, estos modelos de laboratorio reflejan variantes genuinas de ADNec que se encuentran en tumores reales.

Así, para ver cómo el ADNc impulsa la adaptación, los investigadores cultivaron organoides derivados de pacientes y eliminaron señales de crecimiento vitales (como los factores WNT) y luego observaron cómo estos organoides respondían al estrés.

"Hemos descubierto que los organoides que contienen MYC en el ADN extracromosómico pueden modificar su dependencia de WNT", expone Antonia Malinova, coautora principal y exestudiante de doctorado de la Universidad de Verona. "Básicamente, las células con altos niveles de ecADN se vuelven más autosuficientes y ya no necesitan esas señales externas para sobrevivir".

El estudio también reveló un vínculo claro entre los altos niveles de MYC y los cambios en la forma y el comportamiento de las células tumorales. Cuando los niveles de ecADN de MYC aumentaron, las células se transformaron en estructuras más agresivas y sólidas, perdiendo su arquitectura más organizada, similar a la de las glándulas.

Aunque el ADN extracromosómico solo aparece en alrededor del 15% de las muestras de pacientes de este estudio, ese subconjunto podría ser particularmente agresivo o propenso a la resistencia al tratamiento. Como resultado, detectar o alterar el ADN extracromosómico podría abrir nuevas ventanas terapéuticas.

No obstante, los autores advierten que estas ideas aún están en una fase inicial. Pese a ello, este trabajo amplía la comprensión de la plasticidad genómica, desafiando la noción de que el genoma siempre está "fijo".

"Sabíamos que el entorno del tumor podía provocar cambios, pero no que la señalización WNT pudiera reescribir el ADN de manera tan directa" añade Bailey. "Asumimos que veríamos principalmente cambios epigenéticos, por lo que ver este nivel de reingeniería genómica fue definitivamente una sorpresa"

EUROPAPRESS

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